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被大章鱼吞下去的杰克船长（强尼·戴普）进入了戴维·琼斯控制的“死界”——世界的尽头。为了拯救杰克，威尔·特纳（奥兰多·布鲁姆）、伊丽莎白（凯拉·奈特莉）和女巫等一行人也来到了“死界”。
找到杰克，他们一行人解开迷咒，逃出了世界尽头。而此时狡猾的卡特勒·贝凯特（汤姆·霍兰德）已经得到了戴维·琼斯（比尔·奈伊）的心脏，由此挟持戴维·琼斯，掌控所有的公海海盗，为东印度公司攫取利益。为了应对危难，各地海盗头目秘密集会，展开是否释放女海神，杀掉戴维·琼斯的争论。
原来女海神正是戴维·琼斯的旧情人，两人之间的微妙关系，成了双方交锋的关键。在平静的海面上，风雨降将至，最终的对决即将展开。每个人面临着怎样的命运？当最后的审判结束，大海能否重归往日的宁静？
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少女金伯莉（A.J. Cook 饰）与好友驱车去郊外游玩，途中她预见一场严重的连环交通事故，而自己和朋友也将命丧其中。猛然惊醒的金伯莉将车横在路中央，阻挡了后面的车辆。然而车祸仍然发生，金伯莉侥幸逃过一劫，另有六人从灾难中逃生。这奇异的经历让众人想起180号航班幸存者的故事。
正如他们预料的那样，死神不会放过任何一个逃跑者。这些幸存者按照他们本该在车祸中死去的顺序一个接一个在各种巧合和意外中死去，金伯莉成为最后的生者。她得知180航班幸存者克莉尔（Ali Larter 饰）仍然健在，她希望从克莉尔那里得到逃脱死神魔爪的办法……