江户时期的日本，流行一种“百物语”游戏：一群人点起一百盏油灯，然后每个人轮流着讲鬼故事，每说完一个故事，就吹熄一盏灯。据说当最后一盏灯被熄灭后，会招来真正的鬼怪。《怪谈百物语》以每集一个怪谈故事的形式，讲述了十一个家喻户晓的神秘灵异故事。　　能亲眼目睹妖怪怨灵的阴阳师（竹中直人 饰）是每一集故事的联结者，他是大阴阳师的后裔，却生活落魄。他行踪飘忽，所到之处总会伴随着各种各样灵异事件，他总是尽自己的能力去解开谜底、破除恶鬼。某夜，他做了一个可怕的噩梦，第二天发现噩梦竟然成真。随着事件的发展，一个个阴谋逐渐浮出水面。他慢慢发现，所谓的灵异现象，其实正是人们自己一手造成的……

曾一度遭遇创作瓶颈的女性推理小说家结城梨花子（永作博美 饰），在编辑萩尾冬子（星野真里 饰）的介绍下认识了自由作家川津雅之（長谷川朝晴 饰）。二人展开交往，看似阴霾正要散去，谁知梨花子却听说了川津突然死亡的噩耗。借着这一事件，她发现自己其实并不了解男友的真实情况。在走访过川津所住的公寓时，梨花子从遗物中发现些许蹊跷的地方，种种线索将她引向了山森运动广场。谁知深入调查后才得知，男友之死竟然与山森一年前组织的旅行团所遭遇的海难有关，而因此事丧命的人数还在不断增加。　　一年前的事件中，隐藏着什么秘密？

玛利亚（铃木保奈美 饰）的妹妹娜娜（樱井幸子 饰）患有眼疾双目失明，为了帮妹妹筹得治眼睛的医疗费，白天在邮局上班的玛利亚不得不在下班之后前往夜总会打工。一次偶然中，玛利亚成为了一场车祸的唯一目击者，在车祸中受伤的男子名叫高村（三上博史 饰），头部的撞击使他失去了记忆，善良的玛利亚让高村住进了自己家中。　　一天，娜娜在街上遇到了强盗三岛，三岛以为娜娜看到了自己的样貌，决定杀他灭口，却意外发现了娜娜的眼疾，爱怜之心顿生。那边厢，玛利亚在夜总会邂逅了财阀少爷宇一（丰川悦司 饰），后者对玛利亚展开了热烈的攻势。

该剧设定在幕府为财政进行享保改革时期，有江户幕府“中兴之祖”、“暴坊将军”之称的德川第八代将军德川吉宗的时代，讲述作为他的精神支柱一直在背后默默支持他的侧室久免的人生故事。